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環境因素誘導的非人靈長類自閉症模型研究取得進展

  自閉症譜系障礙(簡稱自閉症)兒童表現社會交流缺陷,刻板重複行爲和狹隘的興趣等行爲學特征。流行病學研究表明大約1%的兒童表現爲自閉症,但僅少部分具有明確的遺傳學病因。哪些環境因素導致和如何導致自閉症是自閉症研究領域的重大科學問題。孕婦懷孕期間服用抗癫痫藥如丙戊酸(VPA)等會增加兒童罹患認知障礙和自閉症的風險,但尚不清楚抗癫痫藥如何影響大腦發育和功能。孕期VPA處理大鼠是一種廣泛用于自閉症研究的模型。然而,齧齒動物和人類在大腦解剖和行爲學特征上存在明顯差異,大大限制了齧齒動物模型的臨床轉化潛力。因此有必要開發相應的非人靈長類自閉症模型,促進研究成果的臨床轉化。本研究試圖通過揭示VPA對非人靈長類子代神經發育和行爲的影響,從而建立新型藥物誘導的自閉症動物模型。 

 

  中國科學院遗传与发育生物学研究所张永清研究员团队、深圳先进技术研究院周晖晖研究组、暨南大学李晓江教授和杜克大学医学院姜永辉教授团队等密切合作,在怀孕期第2629天通過腹腔注射VPA鈉鹽(200300 mg/kg劑量)後獲得了2只足月流産胎兒和5只存活食蟹猴後代。本研究發現暴露于VPA的猴大腦中存在明顯的大腦發育缺陷,例如小腦內顆粒層神經元密度降低和外顆粒層神經前體細胞減少。在藥物處理猴的前額葉區域,作者發現成熟神經元數目顯著降低,而星形膠質細胞增加,該結果與蛋白免疫印迹結果相吻合。VPA處理还造成一些突触后蛋白如谷氨酸受体GluN2BmGluR5顯著下調,而支架蛋白PSD95Homer1b/c表達量無明顯變化。這些發現提示VPA處理影响非人灵长类胚胎大脑发育,为怀孕期间服用VPA增加兒童自閉症風險提供了更加直接的實驗證據。此外,VPA處理猴后代表现社交缺陷和刻板行为,眼动实验测试表明药物處理后代猴更加关注非社交信息。大脑发育缺陷以及行为学异常支持VPA處理猴是研究自闭症的有效动物模型,为进一步研究ASD提供了新的模式體系。 

 

  該研究于近日在線發表于Nature子刊Translational Psychiatry雜志(https://doi.org/10.1038/s41398-019-0608-1),文章題目爲“Maternal valproic acid exposure leads to neurogenesis defects and autism-like behaviors in non-human primates”。张永清组赵晖博士为本文的第一作者,博士研究生王崎崎为共同第一作者。该研究获得了中國科學院、科技部和国家自然科学基金项目的资助。